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戰(zhàn)勝癌癥成真:免疫細(xì)胞治療掙脫死神束縛
作者:佚名    文章來源:本站原創(chuàng)    點(diǎn)擊數(shù):760    更新時(shí)間:2015/9/25
 
    9月24日消息,8歲的埃米莉-懷特海德(Emily Whitehead)5歲就被診斷出患上急性淋巴細(xì)胞白血。ˋLL)這種可怕的癌癥,第一輪化療時(shí)便受感染,雙腿幾乎不保,經(jīng)治療后病情有所緩解,計(jì)劃骨髓移植。然而等待骨髓移植期間白細(xì)胞又一次復(fù)發(fā),這次再也無計(jì)可施的她6歲時(shí)接受了CAR T(T細(xì)胞嵌合抗原受體)免疫細(xì)胞治療,她是第一位接受CAR細(xì)胞治療的兒童患者。小埃米莉接受的是一種除了大膽的實(shí)驗(yàn)性治療外還從未對一個(gè)孩子進(jìn)行的試驗(yàn)性療法:抽取小埃米莉的血液,在其中提取她的白細(xì)胞,利用改良的艾滋病毒對這些白細(xì)胞進(jìn)行改造,教會它們識別腫瘤細(xì)胞并進(jìn)行殺傷。改造后的白細(xì)胞又重新輸回小姑娘的體內(nèi)。經(jīng)歷了噩夢般的連續(xù)高燒后,小埃米莉掙脫了死神的束縛重新醒了過來。
 
  接受這種療法之后的兩年埃米莉身體健康,可以跟家里的小狗滾作一團(tuán),可以上學(xué),可以學(xué)鋼琴,她的頭發(fā)也長出來了扎成馬尾辮,可以像其他孩子一樣體驗(yàn)生命的美好,醫(yī)生和科學(xué)家們的瘋狂試驗(yàn)成功了。CAR T的出現(xiàn)使人們在對抗癌癥這一隱性又無處不在的惡魔的戰(zhàn)爭中,找到了扭轉(zhuǎn)戰(zhàn)局的契機(jī)。
 
  在2015年的深圳國際BT領(lǐng)袖峰會上,美國賓夕法尼亞州大學(xué)終身教授、美國科學(xué)院院士卡爾?朱恩教授在會上發(fā)表了主題演講:決勝癌癥,向人們介紹CAR T這種神奇的療法。
 
  美國賓夕法尼亞州大學(xué)終身教授、美國科學(xué)院院士卡爾?朱恩教授  卡爾?朱恩教授是CAR T技術(shù)的發(fā)明者,迄今已發(fā)表超過360篇SCI論文,申請專利46項(xiàng),授權(quán)31項(xiàng),2014年,F(xiàn)ierceBiotech將他評為“全球生物制藥界最有影響力的科學(xué)家”。
 
  埃米莉戰(zhàn)勝癌癥并非個(gè)例,卡爾?朱恩教授介紹說,接受CAR-T療法的還有一個(gè)美籍華人小男孩,“我上次見到他,我問他癌癥怎么樣,他說他全身的肌肉很痛,在得到治療之后,他說他已經(jīng)想要并且認(rèn)為自己可以成為一名棒球手!
 
  2014年12月,在美國血液學(xué)學(xué)會(ASH)的會議上,Juno Therapeutics公司的科學(xué)家報(bào)告了在進(jìn)行當(dāng)中的嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞療法“JCAR015”1期治療的情況。在治療中,27位急性淋巴性白血。ˋLL)成年患者中有24位的病情有所緩解,其中6人在超過一年時(shí)間里都沒有受到該疾病的困擾。急性淋巴性白血病是一種非常難以治療的疾病,而且病情發(fā)展迅速,大部分患者會在幾個(gè)月內(nèi)死去。
 
  Juno Therapeutics公司的創(chuàng)始人之一米歇爾?薩德蘭(Michel Sadelain)說:“對于那些已經(jīng)無法對其他治療方法做出反應(yīng)的患者來說,這樣的療效是出乎意料的!
 
  這家位于西雅圖的公司創(chuàng)辦于2013年,目前已經(jīng)擁有4種正在試驗(yàn)中的靶向CD19分子的CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)。這些療法的原理很簡單:提取病人血液中的T細(xì)胞,通過基因修飾,使這些細(xì)胞能夠識別并殺死腫瘤細(xì)胞;這種修飾是利用病毒載體將一種人工的,或嵌合的特異性癌癥相關(guān)抗原——在這個(gè)例子中是與B細(xì)胞有關(guān)的血液細(xì)胞表面表達(dá)的CD19抗原——注入到T細(xì)胞中,再把這些T細(xì)胞輸入患者體內(nèi)。修飾后的T細(xì)胞能夠識別并殺死腫瘤細(xì)胞,同時(shí)使免疫系統(tǒng)中的其他參與者重新開始活動。“CAR療法同時(shí)也是細(xì)胞療法、基因療法和免疫療法,”薩德蘭說,“它在根本原理上與目前所有的藥物療法都不一樣!痹诩毙粤馨托园籽 ⒎呛谓芙鹗狭馨土龊吐粤馨图(xì)胞白血病(CLL)的治療試驗(yàn)中,Juno公司的CD19-CAR-T細(xì)胞技術(shù)都獲得了預(yù)期的效果。
 
  在美國血液學(xué)學(xué)會的會議之后幾星期,Juno公司的股票上市,市值達(dá)到2.646億美元,是2014年最大的生物技術(shù)IPO。在一個(gè)月時(shí)間里,該公司的市值從20億美元猛漲到47億美元,成為十年來最大的生物技術(shù)公司之一。到2016年底,Juno公司計(jì)劃能有10種針對6種疾病的藥物進(jìn)行試驗(yàn)并上市,同時(shí)利用CAR-T細(xì)胞技術(shù)打造一個(gè)全新的生產(chǎn)基地。
 
  Juno公司并不孤單。CAR T最開始只有一系列非常有限的學(xué)院機(jī)構(gòu),現(xiàn)在已經(jīng)成為備受關(guān)注的新領(lǐng)域正在發(fā)展,學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、研究機(jī)構(gòu),無論是來自美國和中國,都正在積極的參與。從2013年末期到2014年,再到現(xiàn)在,這個(gè)新領(lǐng)域中發(fā)生的一切,包括科學(xué)研究、公司合作以及資金注入等活動一直沒有停歇。到目前為止,大多數(shù)主要的制藥公司都進(jìn)入了CAR-T細(xì)胞技術(shù)的競技場。
 
  過去兩年中,至少有6家公司簽下了價(jià)值數(shù)億美元的合同,隨著未來各種產(chǎn)品的開發(fā)腳步,預(yù)計(jì)還會有更多的資金流入。目前已經(jīng)有數(shù)十項(xiàng)相關(guān)的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。有關(guān)CAR-T的抗原受體細(xì)胞在全世界有77個(gè)大大小小的臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行,它覆蓋很多不同的地方,最多的是美國有48個(gè)臨床實(shí)驗(yàn),中國第二位,有20個(gè)相關(guān)的臨床試驗(yàn),還有八個(gè)在歐洲地區(qū),中國在不斷開發(fā)、制定標(biāo)準(zhǔn),歐洲也在努力的趕上。
 
 
    通過對T淋巴細(xì)胞進(jìn)行修飾,使嵌合抗原受體(chimeric antigen receptors,CARs)得到表達(dá),科學(xué)家能夠使細(xì)胞識別并殺死那些逃過免疫系統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞。嵌合抗原受體能夠識別癌癥特異性的抗原。這一過程涉及到提取病人的T細(xì)胞,將一個(gè)嵌合抗原受體的基因轉(zhuǎn)入,然后把轉(zhuǎn)入后的細(xì)胞注入到病人體內(nèi)。
 
  漫長的研發(fā)
 
  CAR-T細(xì)胞療法并不是一夜之間就出現(xiàn)的,而是經(jīng)歷了長期的研究和開發(fā)。20世紀(jì)80年代晚期,以色列魏茨曼科學(xué)研究學(xué)院的化學(xué)家兼免疫學(xué)家齊利格?伊薩哈(Zelig Eshhar)開發(fā)了第一種CAR-T細(xì)胞。1990年,伊薩哈休了一個(gè)年假,來到美國國立衛(wèi)生研究院(NIH),與斯蒂芬?羅森伯格(Steven Rosenberg)合作研究靶向人體黑素瘤的嵌合抗原受體。伊薩哈說:“我們設(shè)計(jì)CAR-T細(xì)胞是為了克服T細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞時(shí)遇到的一系列問題!边@些問題包括腫瘤細(xì)胞能使組織相容性復(fù)合分子靜默,從而避開免疫系統(tǒng)的識別,以及逐漸免疫抑制的腫瘤微環(huán)境。
 
  伊薩哈和羅森伯格一種模塊設(shè)計(jì)的方式構(gòu)建了CAR-T細(xì)胞,包括一種細(xì)胞外的特異性靶向癌細(xì)胞的抗體,后來增加了一種能加強(qiáng)CAR-T細(xì)胞活動的胞內(nèi)共刺激信號域,使T細(xì)胞能更快地增殖并殺死癌細(xì)胞;谶@項(xiàng)工作,學(xué)術(shù)界和制藥業(yè)的研究者開始針對模塊設(shè)計(jì)中的每一個(gè)部分進(jìn)行了開發(fā)和改進(jìn)。生物制藥公司Kite Pharma的首席執(zhí)行官Arie Belldegrun說:“最終我們需要20年時(shí)間,去學(xué)會讓這些細(xì)胞發(fā)揮最大的抗癌作用!蹦壳,Kite Pharma公司正在進(jìn)行6項(xiàng)CAR-T細(xì)胞的試驗(yàn),針對B細(xì)胞白血病和淋巴瘤,以及惡性膠質(zhì)瘤等疾病。伊薩哈是該公司科學(xué)顧問團(tuán)隊(duì)的成員,他依然和羅森伯格保持合作關(guān)系,后者在該公司擔(dān)任特別顧問。
 
  Juno公司目前正在加緊開發(fā)兩種第二代CAR技術(shù),希望在未來能加強(qiáng)或抑制T細(xì)胞的活動,以防副作用的發(fā)生。新的所謂“裝甲”嵌合抗原受體能夠通過與一種信號蛋白——如IL-12——協(xié)同作用,對抑制腫瘤的微環(huán)境起到削弱作用。IL-12蛋白能夠刺激T細(xì)胞的活動。Juno公司相信“裝甲CAR”技術(shù)將會在固體瘤的治療中發(fā)揮重要作用,在這類癌癥的治療中,腫瘤微環(huán)境和較強(qiáng)的免疫抑制機(jī)制會導(dǎo)致抗腫瘤反應(yīng)變得更加棘手。
 
  與Juno公司一樣,位于休斯敦的Bellicum Pharmaceuticals也在開發(fā)更為精細(xì)的下一代CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)。為了更好地控制CAR-T細(xì)胞引起的抗原活動,該公司將兩個(gè)共刺激信號域與抗原識別域分離,移到一個(gè)分離的分子開關(guān)上,從而可以用小分子藥物rimiducid進(jìn)行控制。這些T細(xì)胞被稱為GoCAR-Ts,只有暴露在兩種癌細(xì)胞和這種小分子藥物的情況下才能被完全激活。
 
 
  齊利格·伊薩哈和斯蒂芬?羅森伯格利用模塊設(shè)計(jì)的方式構(gòu)建了第一種CAR-T細(xì)胞,包括一種細(xì)胞外的特異性靶向癌細(xì)胞的抗體、一種膜運(yùn)輸組件和一種能加強(qiáng)CAR-T細(xì)胞活動的胞內(nèi)共刺激信號域。第二和第三代CAR-T細(xì)胞技術(shù)增加了細(xì)胞內(nèi)的共刺激信號域,同時(shí)也增加了受體的數(shù)量,使T細(xì)胞攻擊的靶向更加準(zhǔn)確,減少副作用。  除了對CAR-T細(xì)胞本身的組件進(jìn)行改裝之外,研究者還在嘗試不同的方法,將受體引入患者的細(xì)胞內(nèi)部。在德州大學(xué)安德森癌癥研究中心,勞倫斯?庫珀(Laurence Cooper)及其同事正利用被稱為“睡美人”的非病毒系統(tǒng)——從魚類中獲得的轉(zhuǎn)座子——將基因轉(zhuǎn)入到基因組中。庫珀說:“這一系統(tǒng)利用電穿孔技術(shù)將‘睡美人’系統(tǒng)的部件轉(zhuǎn)入T細(xì)胞中!彼M@一系統(tǒng)能比病毒載體更加簡易且成本更低。
 
  盡管CAR-T細(xì)胞一開始是作為單一藥物治療進(jìn)行試驗(yàn)的,但研究者也在考慮如何將CAR-T細(xì)胞與其他免疫療法更好地結(jié)合起來?枺恐於鹘淌诟嬖V記者,通常一種藥物上市需要8-12年的時(shí)間,而CAR T療法從2010年第一次臨床試驗(yàn),很有可能在2017年通過美國藥監(jiān)局的批準(zhǔn),盡管現(xiàn)在大部分的研究主要關(guān)注發(fā)展到晚期、其他治療方法已經(jīng)無效的疾病,但卡爾?朱恩表示CAR T技術(shù)是一種平臺,300種癌癥最后都可以通過CAR T產(chǎn)生不同的抗原來治療,“這是一種有生命的藥物,因?yàn)樗M(jìn)入人體后會自己繼續(xù)繁殖”,這些新的免疫療法能夠在未來取代以往標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。
 
  過去幾年中,制藥界在抗癌技術(shù)領(lǐng)域十分活躍,6家公司參與的交易總額已經(jīng)超過5億美元。除了資金流入的潛力巨大之外,美國食品與藥物管理局(FDA)采取的措施也促進(jìn)了該領(lǐng)域的發(fā)展。為了滿足不斷增長的醫(yī)療需求,F(xiàn)DA給予了CAR-T細(xì)胞療法優(yōu)先評估的待遇。許多這類療法都獲得了“罕見病療法”和“突破性療法”的認(rèn)證。快速的管理審核機(jī)制,反過來促進(jìn)了技術(shù)得更快速開發(fā)和資金的更快流入。2014年11月,F(xiàn)DA給予了Juno公司的“JCAR015”以“罕見病療法”的認(rèn)證;Kite公司開發(fā)的緩解非何杰金氏淋巴瘤的“KTE-C19”也獲得了FDA和歐洲藥品局的認(rèn)證。賓夕法尼亞大學(xué)和Novartis公司開發(fā)的“CTL019”(用于治療急性淋巴性白血。┮灿谌ツ7月獲得了“突破性療法”的認(rèn)證。
 
  隨著研究的深入,臨床試驗(yàn)的結(jié)果也不斷給人帶來希望。參與這場研究競賽的科學(xué)家被這些試驗(yàn)結(jié)果所鼓舞,許多人都認(rèn)為CAR-T細(xì)胞療法是癌癥治療的未來。盡管卡爾?朱恩直言CAR T療法需要特殊的生態(tài)環(huán)境,如何把目前專業(yè)人員處理的復(fù)雜精細(xì)過程自動化流程化仍是一個(gè)很大的難題,但“這些試驗(yàn)正在宣告化學(xué)療法走在被淘汰的道路上”。
 
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